Avec le bon signal moléculaire, un médicament contre le cancer fonctionne chez chaque patient

SAscha Roth était dans la fin de la trentaine et se sentait bien. Puis elle a remarqué des saignements lorsqu’elle a utilisé la salle de bain. Elle est allée voir un gastro-entérologue, qui lui a diagnostiqué un cancer du rectum. Son médecin, se souvient-elle, “était aussi choqué que moi”.

Un ami qui avait eu un cancer du côlon a insisté pour que Roth voie son chirurgien au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Cela l’a amenée à devenir patiente non. 1 dans une étude qui est un exemple frappant de l’importance des efforts pour tester les médicaments contre le cancer dans les premiers stades de la maladie.

Dans le cadre de l’étude, Roth a reçu le médicament anticancéreux Jemperli, fabriqué par GSK. Le traitement a fait rétrécir son cancer jusqu’à ce qu’il soit indétectable – ce que les médecins appellent une réponse complète. Il en a été de même pour les 13 autres participants à l’essai clinique, qui, comme Roth, avaient tous un cancer du rectum localement avancé. Jusqu’à présent, tous ont été épargnés par les radiations, la chimiothérapie et la chirurgie défigurante qui implique souvent l’ablation du rectum.

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Les résultats sont sans précédent et bien au-delà de ce qu’attendaient les médecins menant l’étude.

“Ce qui est vraiment remarquable, c’est que c’est la première fois que je sache dans l’oncologie des tumeurs solides où nous avons eu une réponse complète à 100 %, et nous avons complètement omis la norme de soins normale”, a déclaré Luis Diaz, chef de la division de oncologie des tumeurs solides au Memorial Sloan Kettering et l’un des médecins qui ont conçu l’étude.

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Sascha Roth Avec l’aimable autorisation de Sascha Roth

Les résultats de l’essai ont été présentés dimanche lors de la réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine.

Tous les patients de l’étude avaient une signature génétique rare dans leurs tumeurs, connue sous le nom de déficit de réparation des mésappariements. Cela signifie que les cellules ne sont pas aussi capables de réparer les erreurs dans l’ADN, un processus qui peut conduire au cancer. Huit des 12 patients décrits dans l’article du New England Journal, dont Roth, souffraient du syndrome de Lynch, une maladie génétique qui provoque la réparation des mésappariements et comporte un risque beaucoup plus élevé de cancer du côlon ; Roth pense que la condition peut être la raison pour laquelle son père a développé un cancer du cerveau, qui l’a tué.

On pense que les médicaments d’immunothérapie tels que Jemperli ou Keytruda de Merck agissent contre ce cancer, car tous ces changements dans l’ADN permettent au système immunitaire d’apprendre plus facilement à reconnaître et à attaquer une tumeur.

L’approche de l’étude s’appuie sur les travaux antérieurs de Diaz, pionnier du développement de Keytruda, pour traiter les patients présentant un déficit de réparation des mésappariements. En mai 2017, la Food and Drug Administration a accordé une approbation accélérée à Keytruda en tant que traitement pour les patients dont les tumeurs s’étaient propagées au-delà de leur emplacement d’origine et avaient été testées positives pour le déficit de réparation des mésappariements.

Ce fut un moment historique, la première fois que la FDA accorda une autorisation d’utiliser un médicament pour traiter le cancer entièrement basé sur une différence génétique sans tenir compte de l’origine du cancer dans le corps. Cela signifiait que les médecins traiteraient les tumeurs comme un cancer déficient en réparation des mésappariements, et non comme un cancer du rectum, du sein ou du côlon.

Mais Diaz cherchait un moyen de tester le déplacement de Keytruda ou d’un médicament similaire, connu sous le nom d’inhibiteur de point de contrôle, chez des patients dont le cancer ne s’était pas propagé. Fin 2017, il a rejoint Memorial Sloan Kettering en tant que responsable de la recherche sur les tumeurs solides et a eu sa première rencontre avec Andrea Cercek, désormais codirectrice du centre de Memorial Sloan Kettering pour les cancers colorectaux et gastro-intestinaux à début précoce.

“Vous savez que nos patients, une fois qu’ils ont un cancer, même les plus chanceux qui survivent, vivent avec ça pour toujours”, a déclaré Cercek à STAT. “Ils vivent avec la toxicité et les séquelles du traitement dans une certaine mesure.”

Lors de cette première réunion, se souvient Cercek, elle a dit à Diaz qu’elle voulait étudier l’immunothérapie chez les patients en réparation des mésappariements. Elle voulait leur épargner la radiothérapie, la chimio et la chirurgie. Plus que cela, elle avait remarqué qu’il semblait que ces patients allaient moins bien que d’autres sous chimiothérapie. “Écrivez-le”, a-t-il dit, lui disant de concevoir le procès.

Diaz a déclaré qu’il avait fait le tour de l’étude auprès des fabricants de médicaments, mais qu’il avait peu d’intérêt jusqu’à ce qu’il parle aux cadres supérieurs d’une petite entreprise de biotechnologie appelée Tesaro, Lonnie Moulder et Mary Lynne Hedley.

Pour les fabricants de médicaments comme Merck, le déficit de réparation des mésappariements peut sembler une curiosité. Ce sont les grandes indications telles que le mélanome et le cancer du poumon qui faisaient des médicaments comme le Keytruda l’un des best-sellers mondiaux.

Mais Moulder avait l’habitude de trouver de petites niches pour les médicaments qui leur permettaient de rivaliser avec des entreprises beaucoup plus grandes. Tesaro a financé l’étude. Plus tard, il a été acheté par GSK, qui était intéressé par un médicament différent que la société avait développé. Lorsque Jemperli a été approuvé, il s’agissait du septième médicament immunothérapeutique de ce type, connu sous le nom d’inhibiteur de PD-1.

Pour les patients de l’étude Memorial Sloan Kettering, y compris Roth, c’était très efficace. Initialement, lorsque Cercek l’a inscrite à l’essai, Roth s’attendait à déménager dans la région de New York pour la radiothérapie et la chimiothérapie qui suivraient son traitement. Elle a subi une intervention chirurgicale pour déplacer ses ovaires afin de les protéger des radiations. Mais son cancer est devenu indétectable et les médecins du Memorial Sloan Kettering ont décidé de modifier l’étude afin qu’ils n’aient pas besoin de radiothérapie, de chimiothérapie ou de chirurgie. Six mois de traitement par immunothérapie suffisaient à eux seuls.

Des experts extérieurs disent que l’étude est encore trop petite pour changer la façon dont les patients présentant un déficit de réparation des mésappariements sont traités. “Ces résultats sont source d’un grand optimisme, mais une telle approche ne peut pas encore supplanter notre approche actuelle de traitement curatif”, a écrit Hanna K. Sanoff, oncologue au Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’Université de Caroline du Nord, dans un éditorial du New England Journal. accompagnant l’étude.

Une inquiétude est que même si jusqu’à présent aucune des tumeurs n’est réapparue, elles le pourraient. Peut-être que l’élimination de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de la chirurgie est un pas trop loin. Mais tous ces traitements, souligne Diaz, présentent des inconvénients importants.

“Pour obtenir ce genre de réponses et toujours envisager de suivre les normes de soins ou de faire de la radiothérapie, dans mon esprit, je ne pense pas que ce soit approprié”, a déclaré Cercek. Elle convient qu’un suivi plus long est nécessaire, mais note également qu’il est extrêmement peu probable d’obtenir 14 réponses complètes d’affilée. Si le cancer d’un patient réapparaît, la radiothérapie et la chirurgie restent des options.

Hesham Abdullah, responsable mondial du développement oncologique chez GSK, a déclaré dans un communiqué que la société prévoyait “d’étendre davantage l’étude clinique dans ce contexte néoadjuvant”.

Cercek a déclaré qu’elle avait été émue en regardant les patients se rétablir et en voyant bon nombre d’entre eux dans le même état de santé qu’au moment du diagnostic.

“Il n’y a absolument rien de plus gratifiant que cela”, a-t-elle déclaré.

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