Des scientifiques découvrent la cause génétique du lupus, une maladie auto-immune chronique

Une équipe internationale de chercheurs a identifié une cause du lupus, une maladie auto-immune, dans les mutations de l’ADN d’un gène qui détecte l’ARN viral, découvertes qui conduiront au développement de nouveaux traitements.

Actuellement, il n’existe aucun remède pour la maladie auto-immune chronique qui provoque une inflammation des organes et des articulations et affecte les mouvements et la peau, parfois avec des symptômes débilitants et des complications pouvant être mortelles.

Le lupus affecte environ un quart de million de personnes aux États-Unis et au Royaume-Uni, et les traitements actuels sont principalement des immunosuppresseurs qui agissent en ralentissant le système immunitaire pour atténuer les symptômes.

Mais des scientifiques ont récemment rapporté avoir effectué un séquençage du génome entier sur l’ADN d’une enfant espagnole nommée Gabriela, qui a reçu un diagnostic de lupus sévère à l’âge de 7 ans. Un cas aussi grave avec apparition précoce des symptômes est rare et indique une cause génétique unique.

Dans leur analyse publiée le 27 avril dans Natureles chercheurs rapportent avoir trouvé une mutation ponctuelle dans le gène TLR7. Via des références des États-Unis et de l’hôpital Renji de Shanghai en Chine, ils ont identifié d’autres cas de lupus sévère où ce gène était également muté.

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Pour confirmer que la mutation cause le lupus, l’équipe a utilisé l’édition de gènes CRISPR pour l’introduire chez la souris. Ces souris ont ensuite développé la maladie et ont présenté des symptômes similaires, ce qui prouve que la mutation TLR7 en était la cause. Le modèle de souris et la mutation ont tous deux été nommés «kika» par Gabriela, la jeune fille traitée au Centre d’immunologie personnalisée de l’Université nationale australienne.

“Cela a été un énorme défi de trouver des traitements efficaces contre le lupus, et les immunosuppresseurs actuellement utilisés peuvent avoir des effets secondaires graves et rendre les patients plus sensibles aux infections”, a déclaré Carola Vinuesa, auteur principal, chercheur principal et chef de l’étude. nouveau laboratoire d’auto-immunité au Francis Crick Institute où elle poursuivra les recherches. “Il n’y a eu qu’un seul nouveau traitement approuvé par la FDA au cours des 60 dernières années environ.”

“C’est la première fois qu’une mutation TLR7 provoque le lupus, ce qui prouve clairement que cette maladie peut survenir.”

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Il pourrait s’agir d’un petit nombre de personnes atteintes de lupus qui présentent des variantes du TLR7 lui-même, mais de nombreux patients présentent des signes d’hyperactivité dans la voie du TLR7. En confirmant un lien de causalité entre la mutation génétique et la maladie, les chercheurs peuvent commencer à développer des traitements plus efficaces.

La mutation identifiée par les chercheurs amène la protéine TLR7 à se lier plus facilement à un composant d’acide nucléique appelé guanosine et à devenir plus active. Cela augmente la sensibilité de la cellule immunitaire, ce qui la rend plus susceptible d’identifier de manière incorrecte les tissus sains comme étrangers ou endommagés et de monter une attaque contre eux.

Fait intéressant, d’autres études ont montré que des mutations qui rendent le TLR7 moins actif sont associées à certains cas d’infection grave au COVID-19, soulignant «l’équilibre délicat d’un système immunitaire sain».

10 fois plus probable chez les femmes

Le travail peut également aider à expliquer pourquoi le lupus est environ 10 fois plus fréquent chez les femmes que chez les hommes.

Comme TLR7 se trouve sur le chromosome X, les femmes ont deux copies du gène tandis que les hommes en ont une. Habituellement, l’un des chromosomes X est inactif chez les femmes, mais dans cette section du chromosome, le silence de la deuxième copie est souvent incomplet. Cela signifie que les femmes porteuses d’une mutation dans ce gène peuvent avoir deux copies fonctionnelles.

“L’identification de TLR7 comme cause du lupus dans ce cas inhabituellement grave a mis fin à une odyssée diagnostique et laisse espérer des thérapies plus ciblées pour Gabriela et d’autres patients atteints de lupus susceptibles de bénéficier de cette découverte”, déclare le Dr Carmen de Lucas Collantes, co- auteur de l’étude.

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Les chercheurs travaillent actuellement avec des sociétés pharmaceutiques pour explorer le développement ou la réorientation de traitements existants, qui ciblent le gène TLR7. Et ils espèrent que le ciblage de ce gène pourrait également aider les patients atteints d’affections apparentées comme la polyarthrite rhumatoïde et la dermatomyosite, qui appartiennent à la même grande famille que le lupus.

Maintenant une adolescente qui reste en contact avec l’équipe de recherche, Gabriela a exprimé l’espoir que la découverte donnera aux personnes atteintes de lupus l’impression qu’elles ne sont pas seules à mener leur combat. “J’espère que la recherche pourra se poursuivre et aboutir à un traitement spécifique qui pourra bénéficier à tant de guerriers du lupus qui souffrent de cette maladie.”

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