La maladie d’Alzheimer provoque une surchauffe des cellules et la « friture comme des œufs »

Sommaire: La chaleur produite par l’agrégation de l’amyloïde bêta peut provoquer l’agrégation d’autres amyloïdes bêta sains, entraînant la formation de plus en plus d’agrégats. Cependant, avec l’ajout d’un nouveau composé médicamenteux, l’agrégation amyloïde-bêta peut être arrêtée et la température cellulaire abaissée.

La source: Université de Cambridge

Les chercheurs ont montré que l’agrégation de la bêta-amyloïde, l’une des deux protéines clés impliquées dans la maladie d’Alzheimer, provoque une surchauffe des cellules et la « friture comme des œufs ».

Les chercheurs, de l’Université de Cambridge, ont utilisé des capteurs suffisamment petits et sensibles pour détecter les changements de température à l’intérieur des cellules individuelles, et ont découvert que lorsque l’amyloïde bêta se replie et s’agglutine, cela provoque une surchauffe des cellules.

Dans une expérience utilisant des lignées cellulaires humaines, les chercheurs ont découvert que la chaleur libérée par l’agrégation de la bêta-amyloïde pouvait potentiellement provoquer l’agrégation d’autres bêta-amyloïdes sains, entraînant la formation de plus en plus d’agrégats.

Dans la même série d’expériences, les chercheurs ont également montré que l’agrégation amyloïde-bêta peut être arrêtée et la température cellulaire abaissée, avec l’ajout d’un composé médicamenteux. Les expériences suggèrent également que le composé a un potentiel en tant que thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer, bien que des tests approfondis et des essais cliniques soient d’abord nécessaires.

Les chercheurs affirment que leur test pourrait être utilisé comme outil de diagnostic de la maladie d’Alzheimer ou pour sélectionner des candidats-médicaments potentiels.

Les résultats sont rapportés dans le Journal de l’American Chemical Society.

La maladie d’Alzheimer touche environ 44 millions de personnes dans le monde et il n’existe actuellement aucun diagnostic ou traitement efficace. Dans la maladie d’Alzheimer, la bêta-amyloïde et une autre protéine appelée tau s’accumulent en enchevêtrements et en plaques – connus collectivement sous le nom d’agrégats – provoquant la mort des cellules cérébrales et le rétrécissement du cerveau. Cela entraîne des pertes de mémoire, des changements de personnalité et des difficultés à accomplir les tâches quotidiennes.

C’est une maladie difficile à étudier, car elle se développe sur des décennies, et un diagnostic définitif ne peut être donné qu’après avoir examiné des échantillons de tissu cérébral après la mort. On ne sait toujours pas quel type de changements biochimiques à l’intérieur d’une cellule conduit à l’agrégation de la bêta-amyloïde.

Dans le groupe de recherche du professeur Gabriele Kaminski Schierle au département de génie chimique et de biotechnologie de Cambridge, ils ont étudié le lien possible entre la température et l’agrégation bêta-amyloïde dans les cellules humaines.

Le domaine de l’étude des changements de température à l’intérieur d’une cellule est connu sous le nom de thermogenèse intracellulaire. C’est un domaine nouveau et stimulant : les scientifiques ont développé des capteurs avec lesquels les changements de température peuvent être mesurés, mais personne n’a jamais essayé d’utiliser ces capteurs pour étudier des conditions telles que la maladie d’Alzheimer.

“La thermogenèse a été associée au stress cellulaire, ce qui peut favoriser une agrégation supplémentaire”, a déclaré Chyi Wei Chung, le premier auteur de l’étude. “Nous pensons que lorsqu’il y a un déséquilibre dans les cellules, comme lorsque la concentration en amyloïde bêta est légèrement trop élevée et qu’elle commence à s’accumuler, les températures cellulaires augmentent.”

“Surchauffer une cellule, c’est comme faire frire un œuf – à mesure qu’elle chauffe, les protéines commencent à s’agglutiner et à devenir non fonctionnelles”, a déclaré Kaminski Schierle, qui a dirigé la recherche.

Les chercheurs ont utilisé de minuscules capteurs de température appelés thermomètres polymères fluorescents (FTP) pour étudier le lien entre l’agrégation et la température. Ils ont ajouté de la bêta-amyloïde à des lignées cellulaires humaines pour lancer le processus d’agrégation et ont utilisé un produit chimique appelé FCCP comme contrôle, car il est connu pour induire une augmentation de la température.

Ils ont découvert que lorsque la bêta-amyloïde commençait à former des agrégats filiformes appelés fibrilles, la température moyenne des cellules commençait à augmenter. L’augmentation de la température cellulaire était significative par rapport aux cellules qui n’avaient pas ajouté de bêta-amyloïde.

“Lorsque les fibrilles commencent à s’allonger, elles libèrent de l’énergie sous forme de chaleur”, a déclaré Kaminski Schierle. “L’agrégation amyloïde-bêta nécessite beaucoup d’énergie pour démarrer, mais une fois que le processus d’agrégation commence, il s’accélère et libère plus de chaleur, permettant à plus d’agrégats de se former.”

“Une fois que les agrégats se sont formés, ils peuvent sortir de la cellule et être absorbés par les cellules voisines, infectant la bêta-amyloïde saine dans ces cellules”, a déclaré Chung. “Personne n’a montré ce lien entre la température et l’agrégation dans les cellules vivantes auparavant.”

Cellule de mammifère colorée avec des thermomètres polymères à fluorescence et faussement colorée en fonction des gradients de température.Crédit : Chyi Wei Chung

En utilisant un médicament qui inhibe l’agrégation amyloïde-bêta, les chercheurs ont pu identifier les fibrilles comme cause de la thermogenèse. On ignorait auparavant si l’agrégation des protéines ou les dommages potentiels aux mitochondries – les «batteries» qui alimentent les cellules – étaient responsables de ce phénomène.

Les chercheurs ont également découvert que l’augmentation des températures cellulaires pouvait être atténuée en les traitant avec un inhibiteur d’agrégation, soulignant son potentiel en tant que thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer.

Les expériences de laboratoire ont été complétées par une modélisation informatique décrivant ce qui pourrait arriver à l’amyloïde bêta dans un environnement intracellulaire et pourquoi cela pourrait entraîner une augmentation des températures intracellulaires. Les chercheurs espèrent que leurs travaux motiveront de nouvelles études intégrant différents paramètres de pertinence physiologique.

Financement: La recherche a été financée en partie par Alzheimer’s Research UK, le Cambridge Trust, Wellcome et le Medical Research Council, qui fait partie de UK Research and Innovation (UKRI).

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À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Auteur: Sarah Collins
La source: Université de Cambridge
Contact: Sarah Collins – Université de Cambridge
Image: L’image est créditée à Chyi Wei Chung

Recherche originale : Libre accès.
“L’agrégation intracellulaire d’Aβ42 conduit à la thermogenèse cellulaire” par Chyi Wei Chung et al. Journal de l’American Chemical Association


Résumé

L’agrégation intracellulaire d’Aβ42 conduit à la thermogenèse cellulaire

L’agrégation d’Aβ42 est une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. On ne sait toujours pas quels sont les changements biochimiques à l’intérieur d’une cellule qui conduiront éventuellement à l’agrégation d’Aβ42.

La thermogenèse a été associée au stress cellulaire, ce dernier pouvant favoriser l’agrégation.

Nous effectuons des mesures de thermométrie intracellulaire à l’aide de thermomètres polymères fluorescents pour montrer que l’agrégation Aβ42 dans les cellules vivantes entraîne une augmentation des températures moyennes des cellules. Cette élévation de température est atténuée lors du traitement avec un inhibiteur d’agrégation de l’Aβ42 et est indépendante des dommages mitochondriaux qui pourraient autrement conduire à la thermogenèse.

Avec cela, nous présentons un test de diagnostic qui pourrait être utilisé pour dépister les inhibiteurs à petites molécules des protéines amyloïdes dans des contextes physiologiquement pertinents. Pour interpréter nos observations expérimentales et motiver le développement de futurs modèles, nous effectuons une dynamique moléculaire classique de peptides Aβ modèles afin d’examiner les facteurs qui entravent la dissipation thermique.

Nous observons que cela est contrôlé par la présence d’ions dans son environnement, la morphologie des peptides amyloïdes et l’étendue de ses interactions de liaison hydrogène avec l’eau.

Nous montrons que l’agrégation et la rétention de chaleur par les peptides Aβ sont favorisées dans des conditions ioniques intracellulaires, ce qui pourrait potentiellement favoriser la thermogenèse. Ce dernier déclenchera à son tour d’autres événements de nucléation qui accéléreront la progression de la maladie.

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