Supports de preuve pour les origines alternatives des plaques de la maladie d’Alzheimer

Sommaire: Une nouvelle étude sur la souris révèle une rupture du processus qui élimine les déchets des cellules cérébrales avant l’accumulation de plaques amyloïdes associées à la maladie d’Alzheimer.

La source: NYU Langone Santé

Une rupture dans la façon dont les cellules cérébrales se débarrassent des déchets précède l’accumulation de plaques remplies de débris connues pour se produire dans la maladie d’Alzheimer, selon une nouvelle étude chez la souris.

Le domaine a soutenu pendant des décennies que de telles plaques, contenant la protéine bêta-amyloïde, se sont accumulées à l’extérieur des cellules comme une première étape cruciale vers les lésions cérébrales observées dans la maladie d’Alzheimer. Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine et du Nathan Kline Institute, la nouvelle étude remet en question cette idée, connue sous le nom d’hypothèse de la cascade amyloïde.

Les dernières découvertes de l’étude soutiennent plutôt que les dommages neuronaux caractéristiques de la maladie d’Alzheimer prennent racine à l’intérieur des cellules et bien avant que ces plaques amyloïdes filiformes ne se forment complètement et ne s’agglutinent dans le cerveau.

Publication en tant qu’article de couverture dans la revue Neurosciences naturelles en ligne le 2 juin, l’étude a retracé le dysfonctionnement racinaire observé chez les souris élevées pour développer la maladie d’Alzheimer jusqu’aux lysosomes des cellules cérébrales.

Ce sont de petits sacs à l’intérieur de chaque cellule, remplis d’enzymes acides impliquées dans la décomposition, l’élimination et le recyclage de routine des déchets métaboliques des réactions cellulaires quotidiennes, ainsi que des maladies. Les lysosomes sont également essentiels, notent les chercheurs, pour décomposer et éliminer les propres parties d’une cellule lorsque la cellule meurt naturellement.

Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont suivi la diminution de l’activité acide à l’intérieur des lysosomes intacts des cellules de souris au fur et à mesure que les cellules étaient blessées par la maladie. Des tests d’imagerie développés à NYU Langone Health et Nathan Kline (pour suivre l’élimination des déchets cellulaires) ont montré que certains lysosomes des cellules cérébrales s’agrandissaient en fusionnant avec des vacuoles dites autophagiques remplies de déchets qui n’avaient pas été décomposés. Ces vacuoles autophagiques contenaient également des formes antérieures de bêta-amyloïde.

Dans les neurones les plus gravement endommagés et destinés à une mort prématurée, les vacuoles se sont regroupées en motifs « en forme de fleur », se bombant des membranes externes des cellules et se massant autour du centre de chaque cellule, ou noyau. Des accumulations de bêta-amyloïde ont formé des filaments à l’intérieur de la cellule, une autre caractéristique de la maladie d’Alzheimer. En effet, les chercheurs ont observé des plaques presque entièrement formées à l’intérieur de certains neurones endommagés.

“Nos résultats pour la première fois associent les dommages neuronaux observés dans la maladie d’Alzheimer à des problèmes à l’intérieur des lysosomes des cellules cérébrales où la bêta-amyloïde apparaît pour la première fois”, déclare le chercheur principal de l’étude, Ju-Hyun Lee, PhD.

“Auparavant, l’hypothèse de travail attribuait principalement les dommages observés dans la maladie d’Alzheimer à ce qui se produisait après l’accumulation d’amyloïde à l’extérieur des cellules cérébrales, et non avant et à l’intérieur des neurones”, explique Lee, professeur assistant de recherche au Département de psychiatrie et NYU Langone Health and chercheur scientifique chez Nathan Kline.

« Cette nouvelle preuve modifie notre compréhension fondamentale de la progression de la maladie d’Alzheimer ; cela explique également pourquoi tant de thérapies expérimentales conçues pour éliminer les plaques amyloïdes n’ont pas réussi à arrêter la progression de la maladie, car les cellules cérébrales sont déjà paralysées avant que les plaques ne se forment complètement à l’extérieur de la cellule », explique le chercheur principal de l’étude, Ralph Nixon, MD, PhD.

“Nos recherches suggèrent que les futurs traitements devraient se concentrer sur l’inversion du dysfonctionnement lysosomal et le rééquilibrage des niveaux d’acide dans les neurones du cerveau”, déclare Nixon, professeur au département de psychiatrie et au département de biologie cellulaire de NYU Langone, ainsi que directeur du Centre de recherche sur la démence à Nathan Kline.

Trois images, vues par microscopie à fluorescence, montrent des formations en forme de fleurs (à résolution décroissante) de vacuoles autophagiques dans les neurones de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer. Crédit : Springer-Nature Publishing

Les chercheurs disent travailler déjà sur des thérapies expérimentales pour traiter les problèmes lysosomiques observés dans leurs études.

Une étude récente (publiée en avril dans Avancées scientifiques) par l’équipe de NYU Langone a attribué l’une des causes des problèmes d’élimination des déchets de la cellule à un gène appelé PSEN1. Le gène est connu depuis longtemps pour causer la maladie d’Alzheimer, mais son rôle supplémentaire dans l’apparition de la maladie (par le biais d’un dysfonctionnement lysosomal) ne fait que commencer à être clair.

Leurs travaux récents ont également montré que les dommages neuronaux dans un modèle murin PSEN1 de la maladie d’Alzheimer pouvaient être inversés en rétablissant des niveaux d’acide appropriés dans les lysosomes.

Ce travail est couvert par le brevet américain 9 265 735 qui concerne des méthodes de traitement de la maladie d’Alzheimer basées sur l’inversion de la désacidification lysosomale, la cause sous-jacente de l’accumulation de déchets. Les termes et conditions du brevet sont gérés conformément aux politiques du système de santé.

Selon le National Institute on Aging, plus de 6 millions d’Américains, la plupart âgés de 65 ans ou plus, souffrent de démence, une perte progressive de la pensée, de la mémoire et du raisonnement, due à la maladie d’Alzheimer.

Financement: Le financement de ces études a été assuré par les subventions P01AG017617, P50AG025688 et R01AG062376 du National Institute of Health.

Outre Lee et Nixon, d’autres chercheurs de l’étude NYU Langone et Nathan Kline impliqués dans cette recherche sont Dun-Sheng Yang, Chris Goulbourne, Eunju Im, Philip Stavrides, Ann Pensalfini, Cynthia Bleiwas, Martin Berg, Chunfeng Huo, James Peddy, Monika Pawlik, Efrat Lévy et Mala Rao. Les autres co-chercheurs sont Han Chan et Cédric Bouchet-Marquis, de Thermo-Fisher Scientific à Hillsboro, Oregon ; et Mathias Staufenbiel, de l’Université de Tubingen en Allemagne.

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À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Auteur: David Mars
La source: NYU Langone Santé
Contact: David March – NYU Langone Santé
Image: L’image est créditée à Springer-Nature Publishing

Recherche originale : Libre accès.
“Une acidification défectueuse des autolysosomes dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer induit une accumulation autophagique d’Aβ dans les neurones, produisant des plaques séniles” par Ju-Hyun Lee et al. Neurosciences naturelles


Résumé

L’acidification défectueuse des autolysosomes dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer induit une accumulation autophagique d’Aβ dans les neurones, produisant des plaques séniles

L’autophagie est nettement altérée dans la maladie d’Alzheimer (MA). Ici, nous révélons une dérégulation unique de l’autophagie dans les neurones dans cinq modèles de souris AD in vivo et identifions sa base à l’aide d’une sonde transgénique mRFP-eGFP-LC3 spécifique aux neurones d’autophagie et de pH, d’imagerie confocale multiplex et de microscopie électronique à lumière corrélative.

L’acidification des autolysosomes diminue dans les neurones bien avant le dépôt extracellulaire d’amyloïde, associée à une activité vATPase nettement réduite et à l’accumulation sélective d’Aβ / APP-βCTF dans des autolysosomes désacidifiés agrandis.

Dans les neurones plus compromis mais encore intacts, les vacuoles autophagiques (AV) abondantes Aβ-positives se regroupent en grandes bulles membranaires formant des rosettes péricaryales en forme de fleur. Ce modèle unique, appelé PANTHOS (anthos (fleur) toxique), est également présent dans les cerveaux AD.

Des AV supplémentaires fusionnent dans des réseaux périnucléaires de tubules membranaires où la β-amyloïde fibrillaire s’accumule dans la lumière. La perméabilisation de la membrane lysosomale, la libération de cathepsine et la mort des cellules lysosomales s’ensuivent, accompagnées d’une invasion microgliale.

Les analyses quantitatives confirment que les neurones individuels présentant PANTHOS sont la principale source de plaques séniles dans les modèles AD de protéine précurseur amyloïde.

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