Une nouvelle recherche révèle que la thérapie génique pourrait traiter le syndrome de Pitt-Hopkins

Une nouvelle étude a montré que la thérapie génique pourrait prévenir ou inverser de nombreux effets délétères du syndrome de Pitt-Hopkins

Une nouvelle recherche du laboratoire UNC Neuroscience Center de Ben Philpot, Ph.D., révèle que la restauration de l’activité des gènes perdus prévient de nombreux signes de maladie dans un modèle animal du syndrome de Pitt-Hopkins, une maladie neurodéveloppementale monogénique rare.

Le syndrome de Pitt-Hopkins est une maladie génétique rare causée par une mutation du gène TCF4 sur le chromosome 18. Le syndrome de Pitt-Hopkins se caractérise par un retard de développement, des problèmes respiratoires potentiels tels qu’une hyperventilation épisodique et/ou une apnée pendant l’éveil, des convulsions récurrentes/ l’épilepsie, des difficultés gastro-intestinales, un manque de parole et des traits faciaux distinctifs. Les enfants diagnostiqués avec le syndrome de Pitt-Hopkins ont souvent une attitude joyeuse et animée avec des sourires et des rires fréquents.

La prévalence du syndrome de Pitt-Hopkins dans la population générale n’est pas claire. Cependant, certaines estimations placent la fréquence du syndrome de Pitt-Hopkins entre 1 sur 34 000 et 1 sur 41 000. La maladie touche aussi bien les hommes que les femmes et ne se limite pas à un seul groupe ethnique.

Le syndrome de Pitt Hopkins est classé comme un trouble du spectre autistique, et certaines personnes qui en sont atteintes ont été diagnostiquées avec l’autisme, des caractéristiques autistiques « atypiques » et/ou un dysfonctionnement de l’intégration sensorielle. De nombreux chercheurs pensent que le traitement du syndrome de Pitt Hopkins conduira à des traitements pour des troubles similaires en raison de son lien génétique avec l’autisme et d’autres conditions.

Pour la première fois, des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Caroline du Nord ont montré que la thérapie génique postnatale pourrait prévenir ou inverser bon nombre des effets négatifs du syndrome de Pitt-Hopkins, une maladie génétique rare. Un retard de développement sévère, une déficience intellectuelle, des anomalies respiratoires et motrices, de l’anxiété, de l’épilepsie et des anomalies faciales modérées mais distinctives sont tous des symptômes de ce trouble du spectre autistique.

Les scientifiques, qui ont publié leurs découvertes dans la revue eVie, a créé une technique expérimentale de type thérapie génique pour restaurer la fonction normale du gène déficient chez les personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins. Le médicament a empêché l’apparition d’indicateurs de la maladie tels que le comportement anxieux, les troubles de la mémoire et les modèles d’expression génique anormaux dans les cellules cérébrales atteintes chez les souris nouveau-nées qui modéliseraient autrement le syndrome.

“Cette première démonstration de preuve de principe suggère que la restauration de niveaux normaux du gène du syndrome de Pitt-Hopkins est une thérapie viable pour le syndrome de Pitt-Hopkins, qui n’a autrement aucun traitement spécifique”, a déclaré l’auteur principal Ben Philpot, Ph.D. , Kenan Distinguished Professor of Cell Biology and Physiology à l’UNC School of Medicine et directeur associé du UNC Neuroscience Center.

Protéine cérébrale Cre

Image en coupe du cerveau : protéine Cre (verte) délivrée aux cellules sous forme de thérapie génique via AAV. Crédit : Laboratoire Philpot (École de médecine de l’UNC)

La plupart des gènes sont hérités par paires, une copie de la mère et une du père. Le syndrome de Pitt-Hopkins survient chez un enfant lorsqu’une copie du gène TCF4 est manquante ou mutée, ce qui entraîne un niveau insuffisant de protéine TCF4. Typiquement, cette délétion ou mutation se produit spontanément dans l’ovule ou le spermatozoïde parental avant la conception, ou dans les premiers stades de la vie embryonnaire après la conception.

Environ 500 cas seulement du syndrome ont été signalés dans le monde depuis sa première description par des chercheurs australiens en 1978. Mais personne ne connaît la véritable prévalence du syndrome ; certaines estimations suggèrent qu’il pourrait y avoir plus de 10 000 cas aux États-Unis seulement.

Le TCF4 étant un gène « facteur de transcription », un interrupteur général qui contrôle les activités d’au moins des centaines d’autres gènes, sa perturbation dès le début du développement entraîne de nombreuses anomalies du développement. En principe, prévenir ces anomalies en rétablissant l’expression normale du TCF4 le plus tôt possible est la meilleure stratégie de traitement, mais elle n’a pas encore été testée.

L’équipe de Philpot, dirigée par le premier auteur Hyojin (Sally) Kim, Ph.D., étudiante diplômée du laboratoire Philpot au cours de l’étude, a développé un modèle murin du syndrome de Pitt-Hopkins dans lequel le niveau de la version souris du TCF4 pourrait être de manière fiable réduit de moitié. Ce modèle de souris a montré de nombreux signes typiques de la maladie. La restauration de la pleine activité du gène dès le début de la vie embryonnaire a totalement prévenu ces signes. Les chercheurs ont également trouvé des preuves dans ces expériences initiales que l’activité des gènes devait être restaurée dans pratiquement tous les types de neurones pour empêcher l’émergence des signes de Pitt-Hopkins.

Ensuite, les chercheurs ont mis en place une expérience de preuve de concept modélisant une stratégie de thérapie génique dans le monde réel. Chez des souris modifiées chez lesquelles environ la moitié de l’expression de la version souris de Tcf4 était désactivée, les chercheurs ont utilisé une enzyme délivrée par un virus pour réactiver l’expression manquante dans les neurones, juste après la naissance des souris. Les analyses des cerveaux ont montré cette restauration de l’activité au cours des semaines suivantes.

Même si les souris traitées avaient des cerveaux et des corps modérément plus petits que les souris normales, elles n’ont pas développé bon nombre des comportements anormaux observés chez les souris modèles Pitt-Hopkins non traitées. L’exception était le comportement inné de construction du nid, dans lequel les souris traitées semblaient anormales au début, bien que leurs capacités soient revenues à la normale en quelques semaines.

Le traitement a au moins en partie inversé deux autres anomalies observées chez les souris non traitées : les niveaux altérés des gènes régulés par le TCF4 et les schémas altérés de l’activité neuronale tels que mesurés dans les enregistrements électroencéphalographiques (EEG).

“Ces découvertes laissent espérer qu’une future thérapie génique apportera des avantages significatifs aux personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins, même lorsqu’elles sont livrées après la naissance ; il ne nécessitera pas de diagnostic et de traitement in utero », a déclaré Kim.

Philpot et son laboratoire prévoient maintenant d’explorer l’efficacité de leur stratégie lorsqu’elle est appliquée à des souris Pitt-Hopkins à des stades ultérieurs de la vie. Ils prévoient également de développer une thérapie génique expérimentale dans laquelle le gène TCF4 humain lui-même sera délivré par un virus dans un modèle de souris Pitt-Hopkins – une thérapie qui pourrait finalement être testée chez les enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins.

“Nous allons travailler sur une thérapie génique, mais nos résultats ici suggèrent qu’il existe d’autres approches de restauration du TCF4 qui pourraient fonctionner, y compris des traitements qui stimulent l’activité de la bonne copie du TCF4 restante”, a déclaré Philpot.

La recherche a été soutenue par la subvention Ann D. Bornstein de la Fondation de recherche Pitt-Hopkins, l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS114086), le Conseil estonien de la recherche et le Centre des maladies orphelines de l’École de médecine Perelman de l’Université. de Pennsylvanie (MDBR-21-105-Pitt Hopkins).

Référence : “Sauvetage de phénotypes comportementaux et électrophysiologiques dans un modèle de souris du syndrome de Pitt-Hopkins par restauration génétique de l’expression de Tcf4” par Hyojin Kim, Eric B Gao, Adam Draper, Noah C Berens, Hanna Vihma, Xinyuan Zhang, Alexandra Higashi-Howard, Kimberly D Ritola, Jeremy M Simon, Andrew J Kennedy et Benjamin D Philpot, 10 mai 2022, eVie.
DOI : 10.7554/eLife.72290

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